ฉากในเกมถูกออกแบบใหม่และตั้งชื่อเมืองเป็น ลิเบอร์ตีซิตี เป็นเมืองสมมุติที่เลียนแบบเมืองนิวยอร์กซิตีในยุคปัจจุบัน ตามมาด้วย นิโค เบลลิกทหารผ่านศึกที่มาจากประเทศที่ไม่ระบุชื่อในทวีป
ยุโรปตะวันออก เขามาสหรัฐอเมริกาเพื่อตามหาความฝันของอเมริกา แต่กลับต้องมาพัวพันกับปัญหาแก๊งนอกกฎหมาย อาชญากรรม และคอรัปชัน เช่นเดียวกับเกมอื่นในซีรีส์นี้ แกรนด์เธฟต์ออโต 4 ประกอบด้วยรูปแบบเกมแนวขับรถและแนวยิงปืนมุมมองบุคคลที่สาม และคุณสมบัติระบบการเล่นแบบโลกเปิดที่ให้ผู้เล่นสามารถบังคับได้มากกว่าที่เคยเล่นในแกรนด์เธฟต์ออโตภาคต่าง ๆ ก่อนหน้านี้ แกรนด์เธฟต์ออโต 4 เป็นเกมคอนโซลเกมแรกในซีรีส์ที่สามารถเล่นออนไลน์หลายคนได้ ซึ่งประกอบด้วยระบบการเล่นกว่า 15 โหมด
